Fernanda Ceriani (l.) E primeiro autor do estudo, Lia Frenkel. Foto: Cortesia do Instituto Leloir

Todos los organismos vivos armonizan sus procesos fisiológicos con los ciclos naturales del medio ambiente en el que viven, como el día y la noche, o las estaciones. Estos sistemas les permiten “acoplarse” con los ritmos de la naturaleza y ajustar sus patrones de conducta para anticiparlos incluso en ausencia de indicadores externos. Dirigen la secreción de ciertas hormonas, condicionan los horarios de caza, o de sueño y vigilia, entre otros procesos.

Estos “relojes biológicos” están alojados en células de todos los tejidos, pero los principales son los que se encuentran en grupos de neuronas del cerebro. ¿Cómo se sincronizan? La respuesta, a la que llegaron científicas argentinas tras una serie de elegantes experimentos y que se publica hoy en la tapa de Cell Reports, está en un neurotransmisor llamado “glicina”. Éste sería la batuta que pone en sintonía la “orquesta” formada por los distintos relojes circadianos del cerebro.

“Todas las células del organismo pueden tener un reloj (las de hígado, las de riñón, las de pulmón), pero no todas lo tienen –explica Fernanda Ceriani, jefa del Laboratorio de Genética del Comportamiento del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (Conicet/Instituto Leloir)–. En mamíferos, los periféricos están supeditados al reloj central del cerebro, que está distribuido en grupos de neuronas, los núcleos supraquiasmáticos.”

El cerebro humano tiene miles de millones de neuronas, de allí que Ceriani y su coautora, Lía Frenkel, decidieorn trabajar en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), que tiene apenas 200.000 . Entre ellas, afirma Ceriani, hay unas 200 que se ocupan de “marcar la hora”. “En ese sentido, el cerebro de la Drosophila y el de los mamiferos es similar, sólo que por cada gen de la mosca, en mamíferos puede haber tres o cuatro –explica–. En aquella, si afectás un gen, inmediatamente tenés un cambio o un defecto.”

La sincronización tiene dos grandes pasos: por un lado exige tomar del ambiente la información útil (ahora es de día o de noche, o cuándo se producen las mareas, cada especie utiliza las claves adecuadas respecto del nicho que ocupa). “Las distintas especies usan la información del ambiente, pero siguen latiendo a un ritmo propio –detalla Ceriani–. Y en parte esto lo consiguen porque los relojes se sincronizan entre sí y actúan concertadamente. Nuestro trabajo apuntó a entender en qué lenguaje se comunican.”

La portada de Cell Reports

Los engranajes de estos relojes biológicos son una docena de proteínas que conforman una maquinaria muy compleja y cuyos niveles relativos dentro de la célula indican, por ejemplo, cuándo salir a cazar, comer, estar alertas y activos, o dormir. “Esta red cronobiológica tiene una única «salida» para que el animal se comporte en forma coherente”, destaca Ceriani.

Según un comunicado del Instituto Leloir, los resultados del trabajo, firmado también por Nara Muraro (actualmente en el Instituto Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (Conicet-MPSP), Guillermo Bernabó y Juan Romero, fueron contundentes en mostrar que la glicina es crucial para mantener la coherencia de la red circadiana. “La glicina actúa como un neurotransmisor inhibitorio: hace callar distintos relojes de manera transitoria para que el conjunto suene armoniosamente”, ilustra Ceriani. “Logramos identificar cinco genes involucrados en la transmisión de información a través del neurotransmisor glicina. Encontramos la enzima que la produce, el transportador que la desplaza y sus receptores específicos”, explica Frenkel.

La desregulación del transporte o síntesis de glicina en algunas “neuronas reloj” de las moscas lo enlenteció en casi en una hora sin afectar su ritmo ni otros aspectos de su actividad motora. El bloqueo de algunos receptores produjo un comportamiento caótico del sueño y vigilia.

El descubrimiento abre la puerta a estrategias terapéuticas todavía sin explorar, por ejemplo, para lidiar con los viajes trasmeridianos, mitigar los trastornos en personas que tienen turnos rotativos o trabajan de noche, y mejorar la comprensión de los efectos de la disfunción del reloj biológico en la susceptibilidad al cáncer, las enfermedades cardíacas, la diabetes tipo II, las infecciones y la obesidad.

“Hoy día se usan drogas que alteran la recaptación de neurotransmisores en problemas neuropsiquiátricos o de conducta; por lo tanto no sería pretencioso imaginar que uno podría utilizar estos compuestos que prolongan la función de un neurotransmisor con fines terapéuticos en la glicina –concluye Ceriani–. No hicimos esos experimentos, habría que testearlo.”

Según Diego Golombek, uno de los pioneros de la cronobiología en el país, que no participó de esta investigación, explica que bastante de lo que sabemos de la relación entre cerebro, genes y comportamiento se lo debemos a esa mosquita cuyas neuronas se deben comunicar para poder dirigir cortejos, memorias y sueños. “El asunto es qué se dicen entre ellas y, en particular, las más o menos 200 agujas celulares que forman el reloj biológico de Drosophila –explica–. Con paciencia de relojeras, técnica de artesanas contemporáneas e ideas verdaderamente innovadoras, el equipo liderado por Lía y Fernanda descubrió una pieza clave en esta comunicación entre las neuronas de este reloj. Las palabras con que charlan las neuronas son químicas, información que viaja de una a otra en forma de neurotransmisores, y así apareció un nuevo actor en los ritmos biológicos de la mosca: la glicina, un mensajero ya conocido de otros circuitos neuronales, pero que ahora se agrega al repertorio de moduladores del tiempo cerebral. Es una historia que tardó en construirse, y que requirió de múltiples saberes y socios, una verdadera aventura interdisciplinaria para descubrir que esta glicina marca la duración del ciclo diario de la mosca, que inhibe a la neurona que la recibe y que es necesaria para que las charlas entre estas neuronas sean robustas y coherentes. Y como final feliz, una excelente publicación que, como ya nos tiene acostumbrados este laboratorio, abre nuevas puertas para poder comprender el reloj de las moscas. y de todos nosotros.”